Una nueva terapia de inyecciones podría mejorar las
funciones cognitivas de las personas con síndrome de Down.
En lo que puede representar un antes y un después en la
historia de la medicina, un equipo de Inserm en el laboratorio de Neurociencia
y Cognición de Lille (Inserm/Université de Lille, Hospital Universitario de
Lille, Francia) ha unido fuerzas con sus contrapartes en el Hospital
Universitario de Lausanne (CHUV, Suiza) para probar la eficacia de la
terapia de inyección de GnRH en mejorar las funciones cognitivas de un pequeño
grupo de pacientes con síndrome de Down.
Efectos esperanzadores para el síndrome de Down
Primero, los científicos revelaron una disfunción
de las neuronas GnRH (gonadotropin releasing hormone, según sus siglas en
inglés ) en un modelo animal de síndrome de Down, y su impacto en el deterioro
de la función cognitiva asociado con la afección. Luego, se llevó a cabo un
estudio piloto que probó la terapia de inyección pulsátil de la hormona GnRH en
siete pacientes. Los resultados fueron prometedores: la terapia mejoró la
función cognitiva y la conectividad cerebral.
Descubrimientos sobre la enfermedad
El síndrome de Down, también conocido como trisomía 21,
afecta aproximadamente a uno de cada 800 nacimientos y provoca una variedad de
manifestaciones clínicas, incluida la disminución de la capacidad cognitiva.
Con la edad, el 77 % de las personas con la afección experimentan síntomas
similares a los de la enfermedad de Alzheimer. La pérdida gradual de la
capacidad de oler, típica de las enfermedades neurodegenerativas, también se
encuentra comúnmente desde el período prepuberal, con posibles déficits de
maduración sexual que ocurren en los hombres. Descubrimientos recientes han
sugerido que las neuronas que expresan la hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH), conocida por regular la reproducción a través del hipotálamo, también
podrían actuar en otras regiones del cerebro con un papel potencial en otras
funciones, como la cognición.
Con esta idea en mente, el equipo del laboratorio Lille
Neuroscience & Cognition, dirigido por Vincent Prévot, director de
investigación de Inserm, estudió el mecanismo que regula la GnRH en modelos
de ratón con síndrome de Down. El laboratorio demostró que cinco hebras de
microARN que regulan la producción de esta hormona, que se encuentran en el
cromosoma 21, son disfuncionales. Este cromosoma supernumerario luego
conduce a anomalías en las neuronas que secretan GnRH. Estos hallazgos se
confirmaron tanto a nivel genético como celular. Los científicos de Inserm
pudieron demostrar, entonces, que las deficiencias cognitivas y olfativas
progresivas observadas en los ratones estaban estrechamente relacionadas con la
secreción disfuncional de GnRH.
Restaurar la producción de GnRH
Luego, los científicos de Inserm pudieron demostrar que restaurar
la función fisiológica del sistema GnRH restaura las funciones cognitivas y
olfativas en ratones trisómicos. Estos hallazgos fueron discutidos con Nelly
Pitteloud, investigadora centrada en la deficiencia congénita de GnRH, una
enfermedad rara que se manifiesta por la ausencia de pubertad espontánea.
Los pacientes reciben terapia pulsátil de GnRH para reproducir el ritmo
pulsátil natural de la secreción de esta hormona, con el fin de inducir la
pubertad. Por lo tanto, los investigadores decidieron probar la eficacia de
la terapia pulsátil de GnRH en los déficits cognitivos y olfativos en ratones
trisómicos, siguiendo un protocolo idéntico al utilizado en humanos. Después de
15 días, el equipo pudo demostrar la restauración de las funciones olfativas y
cognitivas en ratones.
Mejoras en el síndrome de Down
La siguiente etapa para los científicos y
médicos implicó un ensayo clínico piloto en pacientes para evaluar los efectos
de este tratamiento. Siete hombres con síndrome de Down, entre 20 y 50 años de
edad, recibieron una dosis subcutánea de GnRH cada dos horas durante 6 meses a
través de una bomba colocada en el brazo. Se realizaron pruebas cognitivas y
olfativas, así como exámenes de resonancia magnética antes y después del
tratamiento. Desde el punto de vista clínico, el rendimiento cognitivo
aumentó en 6 de los 7 pacientes con mejor representación tridimensional, mejor
comprensión de instrucciones, mejor razonamiento, atención y memoria episódica.
Sin embargo, el tratamiento no tuvo impacto en la capacidad de oler. Estas
medidas para mejorar las funciones cognitivas fueron confirmadas por imágenes
cerebrales realizadas por el Departamento de Neurociencias Clínicas del CHUV,
que revelaron un aumento significativo en la conectividad funcional. Estos datos
sugieren que el tratamiento actúa sobre el cerebro al fortalecer la
comunicación entre ciertas regiones de la corteza. “El mantenimiento del
sistema GnRH parece desempeñar un papel clave en la maduración del cerebro y
las funciones cognitivas”, explica Prévot. “En el síndrome de Down, la terapia
de GnRH pulsátil parece prometedora, especialmente porque es un tratamiento
existente sin efectos secundarios significativos”, agrega Pitteloud. Estos
hallazgos prometedores ahora justifican el lanzamiento de un estudio más
grande, con la inclusión de mujeres, para confirmar su eficacia en personas con
síndrome de Down, pero también para otras afecciones neurodegenerativas como la
enfermedad de Alzheimer.
